Forschende der Universität Bayreuth haben erstmals entscheidende Schritte im Bildungsmechanismus des potenziellen Antikrebs-Wirkstoffs Fostriecin entschlüsselt. Dem Team um Prof. Dr. Frank Hahn ist es gelungen, sämtliche beteiligte Enzyme im Labor herzustellen und einzeln unter kontrollierten Bedingungen zu untersuchen. Langfristig können die Ergebnisse zu einer effizienteren Wirkstoffherstellung und neuen Ansatzpunkten in der Krebstherapie führen. Über ihre Erkenntnisse berichten die Forschenden im renommierten Fachjournal Nature Communications.

Krebszellen zeichnen sich durch unkontrollierte Zellteilung aus. Deshalb zielen viele Krebsmedikamente auf eine Hemmung der Teilungsfähigkeit ab, indem beispielsweise gezielt Enzyme blockiert werden, die die Krebszellen für ihr Wachstum und ihre Teilung benötigen. Fostriecin ist ein vielversprechender Naturstoff, der von Bakterien hergestellt wird und durch die Störung von Signalwegen zum Absterben von Krebszellen führen kann. Frühere klinische Studien, die Fostriecin als Antikrebs-Wirkstoff untersuchten, mussten jedoch abgebrochen werden, da der Wirkstoff nicht in ausreichender Menge und Reinheit gewonnen werden konnte. Zudem erschweren die Instabilität und gewisse strukturelle Charakteristika von Fostriecin seine Entwicklung als Medikament. Das Bayreuther Forschungsteam hat deshalb einen wichtigen Teil des Bildungsmechanismus dieses potenziellen Antikrebs-Wirkstoffs aufgeklärt, was langfristig den Schritt hin zu einer effizienteren und nachhaltigen Herstellung von Fostriecin ebnen könnte. Damit steigen die Chancen, dass dieser Naturstoff künftig als Grundlage für neue, wirksame Krebsmedikamente genutzt werden kann.

Im Mittelpunkt der Forschung des Teams um Prof. Hahn, Inhaber der Professur Organische Chemie IV an der Universität Bayreuth, stand das sogenannte Pharmakophor: diejenigen strukturellen Bauteile und Eigenschaften eines Moleküls, die für dessen pharmakologische Wirkung maßgeblich verantwortlich sind. „In unserer Studie ist es erstmals gelungen, mehrere der für den Aufbau des Fostriecin-Pharmakophors entscheidende Enzyme im Labor herzustellen und einzeln unter kontrollierten Bedingungen außerhalb der Zelle zu untersuchen“, sagt Hahn.

Zudem haben die Forschenden in ihrer Studie auch erstmals gezeigt, dass all diese Enzyme zusammenarbeiten und das Pharmakophor bilden, wenn man sie in einem Gefäß zusammenführt. „Für die Entwicklung moderner Synthesetechnologien ist das sehr spannend, denn aus ökonomischen und ökologischen Gründen wird verstärkt danach gestrebt, komplexe Moleküle mit möglichst wenig Aufwand herzustellen. Hierbei hat die enzymatische Synthese großes Potenzial“, so Hahn.

Bemerkenswert war in der Studie außerdem der Nachweis bislang unbekannter enzymatischer Aktivitäten: Bei der Bildung des Pharmakophors übernimmt eine Thioesterase gleich zwei entscheidende Schritte, die aus der Übertragung von Malonsäure und einer Ringbildung bestehen – bisher war nicht bekannt, dass ein einzelnes Enzym überhaupt beide Funktionen vereinen kann. Anschließend spaltet eine neuartige Demalonylase die Malonsäure ab, wodurch sich der Bestandteil des Pharmakophors bildet, an dem das Zielprotein in der Krebszelle angreift. Entscheidend bei der Bildung des Pharmakophors ist das fein abgestimmte Zusammenspiel zwischen der Thioesterase, Demalonylase und einer Kinase, die einen charakteristischen Phosphatester in das Pharmakophor einbaut. „So wird die Bildung des bioaktiven Endprodukts optimiert. Ohne die präzise Abstimmung der drei Enzyme aufeinander hätte der Fostriecin-Biosyntheseweg im Bakterium eher die Eigenschaften eines undichten Gartenschlauchs: Obwohl das Bakterium viele Ressourcen in die Bildung von Fostriecin investiert, würde es beim Durchlaufen des Prozesses oft nicht zur Bildung des gewünschten bioaktiven Moleküls kommen, da zwischenzeitlich inaktive sowie instabile Zwischenprodukte entstehen, die zerfallen und somit unbrauchbar werden“, erklärt Hahn.

In weiteren Studien will das Team die gewonnenen Erkenntnisse auf die Biosynthese strukturell verwandter Naturstoffe ausweiten und die identifizierten Bildungs-Enzyme gezielt in der chemoenzymatischen Synthese einsetzen. Dieser Ansatz verbindet die Stärken der Synthesechemie mit denen der Biotechnologie, was ihn insgesamt sehr leistungsstark macht. Die Studie wurde über einen Exploration Grant der Boehringer Ingelheim-Stiftung gefördert.

Originalpublikation: Lisa N. K. T. Nguyen, Luca Schlotte, Julian Hoffmann, Dominik Betz, Marius Schröder & Frank Hahn. Covalent warhead assembly in fostriecin biosynthesis involves malonylation- lactonisation by a bifunctional thioesterase and enzymatic demalonylation. Nature Communications (2026)